Nerven- und Herzmuskelzellen für Medikamenten-Tests

Stammzellen aus der Fabrik

| Autor / Redakteur: Britta Widmann und Birgit Niesing / Silvano Böni

Der Roboter kann nicht nur Tubes, sondern auch Mikrotiterplatten greifen.
Der Roboter kann nicht nur Tubes, sondern auch Mikrotiterplatten greifen. (Bild: Bildschoen/Fraunhofer)

In dem Projekt „StemCellFactory“ entwickelten Forscher eine Anlage, mit der sich Stammzellen automatisiert herstellen, vermehren und differenzieren lassen. Ziel ist es, Nerven- und Herzmuskelzellen für Medikamenten-Tests zu gewinnen.

Neue Medikamente zu entwickeln, ist aufwendig und teuer. Typischerweise bedarf es mehr als 13 Jahre intensiver Forschungsarbeit und bis zu 1,6 Milliarden US-Dollar, um eine Arznei mit innovativem Wirkstoff auf den Markt zu bringen. So die Angaben des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller. Vor allem Wirkstoffe, die erst in der letzten Phase der klinischen Erprobung scheitern, treiben die Kosten in die Höhe. Ein Grund, warum mögliche Nebenwirkungen oder die nicht ausreichende Wirksamkeit so spät in der Entwicklung festgestellt werden, ist, dass die Wirkstoffe zunächst im Tierversuch oder an Zelllinien tierischen Ursprungs erprobt werden. Doch diese können die molekularen Mechanismen menschlicher Erkrankungen nicht richtig abbilden.

Um teure Fehlentwicklungen zu vermeiden, wollen Pharmahersteller potenzielle Wirkstoffe früher an menschlichen Zellen testen. Aus „induziert pluripotenten Stammzellen“ (iPS-Zellen) lassen sich im Labor verschiedene Zelltypen erzeugen (siehe Kasten Stammzellen). Die iPS-Zellen gewinnt man aus adulten Körperzellen wie etwa Hautzellen des Menschen. Diese werden durch Zugabe bestimmter Substanzen in Stammzellen reprogrammiert und in ein embryonales Stadium zurückversetzt. Die so behandelten Zellen können theoretisch wieder in jeden Zelltyp umgewandelt werden. Man kann daraus sogar Herz- oder Nervenzellen erzeugen. Das ist auch für die personalisierte Medizin interessant. Denn diese Zellen lassen sich wegen der Risiken für den Patienten nicht mit einer Biopsie gewinnen.

Vollautomatisierte, modulare Produktionsplattform

Bislang werden iPS-Zellen in einem langwierigen und aufwendigen Prozess von fachkundigen Laboranten gezüchtet. Dabei hängen die Menge und die Qualität der iPS-Zellen sehr von der Erfahrung des Laboranten ab. In dem Projekt StemCellFactory entwickelten Partner aus Forschung, Medizin und Industrie eine vollautomatische Produktionslinie, mit der sich iPS-Zellen in großen Mengen bei gleichbleibend hoher Stammzell-Qualität herstellen lassen. Anschliessend werden die iPS-Zellen – ebenfalls automatisiert – in Patienten-spezifische Nerven- und Herzmuskelzellen ausdifferenziert. So eröffnet die StemCellFactory neue Möglichkeiten für das Wirkstoffscreening.

Um die neuartige Anlage entwickeln zu können, zerlegten die Experten zunächst alle biologischen Abläufe, die notwendig sind, um humane somatische Zellen zu reprogrammieren, zu vermehren und zu differenzieren, in maschinentaugliche Grundprozesse. Daraus leiteten sie dann die integrierten Abläufe ab.

Eigene Schnittstellen entwickelt

Das Arbeiten mit lebenden Zellen stellt besonders hohe Anforderungen an die Prozessautomatisierung und -steuerung. Denn Einflussfaktoren wie Zelldichte, Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Gaskonzentration, aber auch die stark ausgeprägte genetische Individualität von Zellprodukten erfordern eine flexible Prozessführung. Doch dafür müssen nicht nur die einzelnen Geräte miteinander vernetzt sein, sondern die Messtechnik muss auch nahtlos in die Prozesssteuerung integriert werden.

Die Entwicklung und Steuerung der Anlage war Aufgabe der Experten des Fraunhofer-Instituts für Produktionstechnologie IPT in Aachen. Diese hatten gleich mehrere Herausforderungen zu meistern. So mussten sie ganz verschiedene biotechnologische Labor-Geräte miteinander vernetzen – wie einen Pipettier-Roboter, ein Mikroskop, welches das Zellwachstum überwacht, einen Brutschrank oder auch das automatische Magazin, in dem Zellen und Behälter aufbewahrt werden.

Keine leichte Aufgabe, denn „trotz der Bestrebungen der Industrie, einheitliche Schnittstellen für Laborautomatisierungsgeräte zu etablieren, gibt es bisher für die verwendeten Geräte keinen internationalen Standard, um sie zu vernetzen“, sagt IPT-Entwickler Michael Kulik. „Plug and play war damit nicht möglich. Wir mussten deshalb zunächst eine eigene Schnittstelle entwickeln, um alles zu integrieren.“

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Stammzellen

High-Speed-Mikroskop überwacht das Wachstum

Dank dieser umfassenden Vernetzung kann die Anlage sehr flexibel auf die biologischen Vorgänge reagieren. Stellt zum Beispiel das am IPT entwickelte Mikroskop fest, dass die Zelldichte in den Kulturgefässen zu gross ist, teilt der Pipettier-Roboter die Zellen auf frische Gefäße auf. „Damit entscheidet das Produkt, also die wachsenden Stammzellen, über den Ablauf des Gesamtprozesses“, sagt Kulik. Oder anders: Die Fertigung ist in der Lage, sich an den aktuellen Zustand anzupassen – Industrie 4.0 für die Biotechnologie.

Die Anlage lässt sich einfach handhaben. Auf einer Bedienoberfläche kann man jedes einzelne Gerät über einen Knopf ansteuern. Um bei Bedarf die Prozessschritte der Anlage zu ergänzen oder zu verändern, genügt es, vorprogrammierte Befehlsbausteine in das Steuerungsmenü zu ziehen oder daraus zu löschen. Je nach Wunsch können die Mitarbeiter die Anlage vollautomatisch oder im Handbetrieb fahren. Die im Projekt StemCellFactory entwickelte Technologie lässt sich auch auf andere Anwendungen übertragen, etwa das Tissue Engineering und damit die Produktion von Gewebemodellen.

Die Software ist skalierbar und eignet sich für kleinere und größere Produktionsanlagen. Da die Programmierung sehr flexibel ist, lässt sich die Steuerungstechnik auch auf jede andere Produktionsanlage übertragen, bei der eine adaptive Steuerung auf Basis aktueller Messdaten gefragt ist.

Dieser Text erschien zuerst in unserer Schwesterzeitschrift Schweizer Maschinenmarkt.

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